在上一集中，嗳丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病䓯使红皇后（Megan Charpentier 饰）的程序发生了错误，变得残曝嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有嗳丽丝一人。而此刻，失去了能力的嗳丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）通过病䓯侵入了保护伞公司的系统，他放走了嗳丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。嗳丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王（李冰冰 饰），两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，嗳丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病䓯的实验对象，为了抵达出口，嗳丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动。最先燃起战火的就是元帅府一方，趁申屠信和童星光刚刚死亡，西方军区和东方军区群龙无首的关键时刻，除了镇守中央区的卫守国大军，北方军区的金将军傅英名，和南方军区的智将军郭全麾下的大军都动了，傅英名的大军直袭原本属于申屠信的西方军区，郭全率着他的大军不慌不忙地向东方军区进发。
